男性不育再现利器法宝——精子DNA损伤检
复发性流产的男性因素可能有以下几方面:遗传学异常、免疫学异常、内分泌异常、泌尿生殖道感染、精子凋亡异常、氧化应激反应异常、精索静脉曲张及工作、生活环境、饮食、药物影响等。目前公认可以引起复发性流产的男性直接因素是男方染色体、精子DNA异常所致的胚胎染色体异常,这也是最常见的引起妊娠失败的原因。
首先我们先来了解一下精子DNA损伤的原因精子DNA损伤原因包括精索静脉曲张、化疗、放疗、吸烟、氧化应激反应、白细胞精子症、凋亡异常、鱼精蛋白缺乏等。精子浆膜富含有多元不饱和脂肪酸,胞质内含有大量抗氧化剂,但胞质内清除酶浓度较低,DNA修复能力有限,故易受到氧化应激反应的损害。过量的氧化应激反应产生大量氧化应激产物，导致DNA损伤,从而造成精子DNA碎片形成、胚胎发育异常,最终导致妊娠失败。形态异常的精子及白细胞均可产生氧化应激产物,从而导致氧化应激损伤。这些氧化应激产物及损伤可以影响到精子的质量和功能,进而影响到精卵结合、受精卵植入及胚胎早期发育。Gil-Villa等研究结论提示,增加摄入富抗氧化剂食物或抗氧化辅剂有助于降低精子DNA断裂或精子脂质过氧化水平,改善反复妊娠失败患者的生育结局。
精子DNA损伤的检测精子DNA损伤可通过彗星实验(Comet试验)及精子染色质扩散试验(SCD)等方法进行检测。①Comet试验:细胞溶解后碱性液使DNA变性,进行电泳。正常对照的精子表现为球形,核浓聚,而DNA损伤的细胞表现如彗星,彗星尾部为DNA碎片。见图1。②SCD:SCD是彗星试验的改版,结果判定标准:精子头部仅产生较小的光晕或无光晕,单侧光晕的厚度不超过精子头部最小直径的1/3即判定为精子存在DNA碎片。
精子参数异常与妊娠失败
Gil-Villa等研究发现,近期生育组的精子正常形态率、精子浓度、精子前向运动能力更高,而反复妊娠失败组患者精子畸形率及精子膜脂质过氧化反应较高。Bhattacharya等研究发现,正常生育组和反复妊娠失败组年龄、精子浓度、精子总数及精子前向运动能力无显著差异；而两组的活动精子总数、活动精子百分率，特别是精子DNA完整率有显著差异。另有研究表明,大头、多尾精子的染色体多倍体、非整倍体率高,精子DNA碎裂指数高。上述研究表明,反复妊娠失败男性患者应进行精液常规分析、精子畸形率检测及精子DNA完整性检测。
男女双方年龄与染色体异常及妊娠失败Elise等分析得出女性年龄大于35岁,流产风险增高；在女性大于35岁且男性大于40岁,流产风险尤为突出。Singh等研究结果显示DNA损伤比例随年龄增加而逐渐增加,而凋亡率相关性呈相反趋势。Fisch等研究得出男性在35岁前对子代患Down综合征无明确影响；35岁以后随年龄增长患病风险提高,且男性年龄在子代患Down综合征中占50%的风险。
病原微生物与妊娠失败Matovina等对例患者(其中54例染色体核型正常,38例不正常,16例染色体核型不明)进行回顾性研究，没有检测出解脲脲原体、人型支原体、人巨细胞病毒(HCMV)或腺病毒相关病毒；1例患者(0.9%)检测出衣原体DNA,8例患者(7%)检测出人乳头瘤病毒(HPV)DNA。
研究未能证实单纯男性衣原体、解脲脲原体、人型支原体、HCMV、腺病毒相关病毒感染在早期妊娠失败中的作用,而HPV在胚胎染色体异常及妊娠失败中的作用有待进一步研究。
不良生活方式与妊娠失败与妊娠失败相关的不良生活习惯包括:①精神心理压力过大；②生活作息不规律,如经常夜班、熬夜、缺乏睡眠；③肥胖、缺乏运动或活动运动过于剧烈者；④衣着,如内衣过紧、内衣更换不及时、穿着过多局部温度升高；⑤吸烟、酗酒、饮咖啡等；⑥有手术、创伤史。
生活、工作环境与妊娠失败与妊娠失败相关的生活、工作环境因素包括:①化学因素,如药物,抗肿瘤药物、苯妥英钠等；农药,如有机磷等；工业毒物,如苯、甲苯、铝、砷、氯丁二烯等；食品添加剂,如环己基糖精等；所处环境大气污染；②物理因素,电离辐射、高温环境、噪音污染；③生物因素,如生物类毒素。
相关检查反复妊娠失败男性需接受体格检查,明确阴毛、阴茎、睾丸等第二性征等是否正常,有无精索静脉曲张存在。影像学检查如B超有助于进一步诊断。精液常规检查,需注意精液的量、pH值,精子的数量、活力、畸形率以及有无白细胞增多等。染色体核型分析及Y染色体微缺失分析可以明确是否存在染色体异常。反复妊娠失败及精子浓度小于万的患者应着重检查。精子DNA损伤的检测可有助于明确病因。其他方面的检查,如性激素、感染、抗精子抗体等。
处理策略对于精子DNA损伤过度的患者应积极寻找病因,如电离辐射、酗酒、吸烟、所处环境、静脉曲张及感染及炎症等,并做相应的预防和治疗。氧化应激异常者摄入富抗氧化剂食物或抗氧化辅剂(如胡萝卜素、维生素C、维生素E、锌)至少3个月。多项研究表明染色体异常者应行胚胎植入前遗传学诊断(PGD)，部分患者可因此获益，生育成功。
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