一文读懂HPV和宫颈病变的相爱相杀
HPV是无包膜的小型双链环状DNA病毒，其持续感染与尖锐湿疣、宫颈癌前病变、宫颈癌等密切相关。到目前为止，已经鉴定出多种HPV基因型。
根据HPV与癌瘤的关系，可将感染肛门生殖器的HPV分为高危型、疑似高危型和低危型，常见的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。
其中低危型HPV主要引起湿疣类病变和CIN，引起宫颈癌的概率低于5%，而高危型HPV引起CINⅡ级以上的宫颈病变的概率超过90%。
在型别分布上，世界各国的研究报道在宫颈癌中均以HPV16和18型为主要类别。HPV16具有最强的致癌能力，全世界55～60%的宫颈癌与它有关，HPV18是第二常见的致癌类型并且和10%～15%的宫颈癌相关。中国关于高危型HPV的人群感染率及型别分布的报道存在差异，尚缺乏多中心大样本的研究。
HPV感染特点HPV感染过程可分为三个阶段：潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期。其感染有以下特点：
（1）人类是HPV的唯一自然宿主。
（2）HPV具有严格的组织特异性，主要感染皮肤及黏膜鳞状上皮。HPV在正常人群外阴、生殖道、肛门甚至口咽部都有一定的感染率，其感染与复制增殖依赖于上皮细胞的分化。
（3）大多数（80%）的HPV感染是一过性的，这是HPV感染最常见的结局。90%的HPV感染在两年内消退，其消退的时间主要由HPV型别决定，低危型HPV感染需要5～6个月，高危型需要8～24个月，只有极少数HPV感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。
（4）肛门生殖器官的HPV感染通常是性接触传播的。非性交途径和通过污染物的传播是不多见的，但直接皮肤接触也被认为是一种传播方式。母婴具体的传播方式尚不明了，一般认为新生儿感染源于产道接触传播，导致新生儿咽喉乳头瘤病、结膜乳头瘤病，但发生率不高。
（5）由于所有高危型HPV都以相同途径传播，所以同时感染多种HPV极为常见。
（6）免疫反应在对抗HPV感染过程中发挥重要作用，以细胞免疫为主，体液免疫仅占很小一部分。二者功能减弱会导致病变迅速向瘤变及癌症转化，研究发现感染HIV的女性常同时感染HPV，与未感染HIV的女性相比，这些患者患宫颈上皮内瘤变及进展为浸润性宫颈癌的可能性很大。
HPV的致病机制高危型HPV的基因共编码三种早期蛋白：E5、E6、E7。E5蛋白具有相对较弱的转化作用，可激活膜相关性蛋白激酶。E6和E7为病毒癌基因，参与并调控宿主细胞的病毒基因表达和复制。E6蛋白与p53结合，E7蛋白与Rb蛋白结合，导致这两种抑癌基因失活，使细胞无限生长。
HPV感染肛门生殖器和（或）口腔黏膜、皮肤的鳞状上皮细胞后，在细胞核中复制。其DNA片段可以持续存在于染色体外，不引起任何病变，或只引起良性病变，如尖锐湿疣或轻度不典型增生等，但癌变则与病毒DNA整合入宿主细胞染色体密切相关。
HPV感染与性生活年轻女性在开始性生活后短期内就会招致HPV感染，但性生活是HPV感染主要途径，不是唯一途径。
性生活频率不是导致宫颈病变的主要危险因素，而性伴侣的数目是影响HPV感染、宫颈癌前病变和宫颈癌的主要因素。
有研究发现使用避孕套可轻度降低女性感染HPV的机会，但总体来说避孕套对HPV的影响极为有限，因为避孕套有时并不能遮住所有生殖器皮肤。
男性因素也在HPV感染甚至宫颈癌发生中发挥重要作用，男性阴茎HPV的存在可使其女性性伴侣宫颈受感染的危险增加9倍，有研究指出：既往性伴侣死于宫颈癌的男性，其现有性伴侣发生宫颈癌的风险增高；性伴侣有冶游史时，女性发生宫颈癌的风险也增高；男性包皮环切术可降低性伴侣HPV的感染风险，已接受包皮环切术的男性，即使有多个性伴侣，其性伴侣发生宫颈癌的风险也较低。
女性第一次性生活的年龄也很重要，首次性交年龄越小，HPV感染率越高。
HPV感染与宫颈病变我国的普查资料表明，小于30岁的已婚妇女，宫颈癌少见，30岁以后随着年龄的增加，宫颈癌发病率明显升高，55～65岁是高发年龄组，65岁以后呈下降趋势。但近年来宫颈癌发病逐年出现年轻化的趋势。约96%的宫颈癌患者体内可检出高危型HPV，HPV已被视为宫颈癌发病的首要因素。
宫颈癌的发生一般需要经过四个阶段：HPV感染，持续性病毒感染引起宫颈上皮细胞病变，持续性病毒感染引起宫颈癌前病变，宫颈浸润癌。
需要明确的是HPV的持续性感染是宫颈病变发展为CINⅡ-Ⅲ甚至宫颈癌的必要条件。单纯HPV感染并不意味着一定会发生宫颈癌，从HPV感染发展至浸润性宫颈癌的平均时间需要25～30年，这是一个由量变到质变，渐变到突变的漫长过程。
对于HPV持续感染的女性，吸烟是发生重度宫颈上皮内瘤变的协同因素。在感染高危型HPV女性中进行病例对照和队列研究发现，吸烟女性宫颈癌发生率高于不吸烟者。
宫颈癌筛查年ACS/ASCCP/ASCP宫颈癌预防及早期诊断筛查指南建议宫颈癌筛查应在21岁开始。
对于年龄＜21岁女性，无论是否性生活或其他危险因素均不应筛查。因＜21岁女性患宫颈癌罕见，不需要通过细胞学筛查来防护。相反，筛查可导致不必要的评价和治疗潜在的癌前病变，并可因过度治疗增加宫颈管狭窄、缩短等，进而引起生育方面的风险。
21～29岁的女性，建议每三年进行一次单独细胞学检查。21～29岁妇女HPV感染率很高，但宫颈癌发生率很低，ASCCP新指南不推荐在该时间段使用HPV检测进行宫颈癌筛查，无论是作为一个独立的筛查或者是与细胞学检查联合筛查。
30～65岁女性，最好每5年行一次细胞学+HPV联合检测，或者每3年一次细胞学单独筛查。30岁及以上人群如果细胞学筛查阴性并且高危型HPV检测阴性，那么未来4～6年内发生CINⅡ或Ⅲ的几率非常低。
无论采用何种方式的筛查，当既往有足够多的阴性筛查结果，且没有CIN2或以上病变的历史时，65岁就应该停止筛查。足够多的阴性筛查结果定义为：在过去10年内连续3次细胞学结果阴性或连续2次联合筛查阴性，且最近的一次筛查在5年之内。既往有CINⅡ或Ⅲ或原位腺癌的患者应该在上述病变消退或治疗后继续筛查足够20年，哪怕超过了65岁的年龄界限。对于细胞学检测为ASC-US但是HPV检测阴性的患者，其患CINⅢ的风险较低，但是仍旧略高于联合筛查阴性的人群。该类病例推荐3年后行联合筛查。（需要注意ASC-US代表的是一种诊断不明的状态，既包含存在鳞状上皮内病变的患者，也混有不存在病变的人群。）
30岁以上的细胞学检查阴性而HPV检测阳性的病例应该采用如下之一的处理：（1）一年后重复联合检测。如果重复检测的结果为ASC-US或更高级别病变，或HPV依旧阳性，应该行阴道镜检查。否则，3年后重复联合筛查。（2）即刻行HPV16和18分型。任何一个高危型阳性则行阴道镜。高危型分型阴性则1年后重复联合检测。如图所示：
HPV疫苗HPV疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症，具有划时代的意义。HPV疫苗分为治疗性HPV疫苗和预防性HPV疫苗，治疗性HPV疫苗正在研发阶段，预防性HPV疫苗已经上市。
目前FDA已经批准了三种HPV疫苗以有效的预防HPV感染，分别是默克公司的Gardasil（佳达修）及GARDASIL?9（佳达修，九价重组人乳头状瘤病毒疫苗）和葛兰素史克的Cervarix。Gardasil为覆盖HPV-16、18、6、11的四价疫苗，GARDASIL?9为覆盖HPV16、18、31、33、45、52和58型的九价疫苗，Cervarix为覆盖HPV16和18的二价疫苗。其中GARDASIL?9为年方获批准的新疫苗。
HPV疫苗通常分3次给药注射，共需要6个月左右的时间完成，即开始的第1次、第2个月注射第2次，6个月后注射最后一次。
美国疾控中心和美国妇产科学会推荐9～26岁女性接受疫苗接种，HIV感染的9～26岁女性也建议接种HPV疫苗。鼓励女孩在暴露于HPV年龄来到前就进行HPV疫苗接种。当然，年龄的限制并非绝对的，关键是看有没有性生活，HPV疫苗对于无性生活史的女性效果最佳，有性生活后HPV感染的机会增大，注射疫苗的预防作用会降低。
需要知道的是注射疫苗并不能完全预防宫颈癌的发生。2价和4价的疫苗只能免疫2种最致癌的HPV高危型，即HPV16和18型。这两种HPV亚型和超过75%的宫颈癌有关。
然而，尽管数据显示既往未感染HPV的女性中疫苗能提供%针对HPV16和18造成的CIN，但是另有30%的宫颈癌来自于疫苗尚未覆盖的其他HPV高危亚型。9价疫苗虽然可以额外提供另外5种高危型的免疫，但是依旧不能覆盖所有高危亚型。
据估计，大约在全面接种疫苗20年后才会出现宫颈癌发病率的显著下降。在这一天来临之前，宫颈癌筛查依旧是预防宫颈癌的最佳方法，且筛查建议和HPV疫苗的接种状态无关。也就是说尽管HPV疫苗是宫颈癌预防的重要一步，但是还不能取代常规的宫颈癌筛查。
特别感谢
丁香园原创作者杨孝明上海交通大学附医院
编辑：高瑞秋
妇产时间关于HPV疫苗
有性生活的女性可以接种吗？经期可以接种吗？男性需要接种吗？
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